Wissenschaftlicher Kongress

Samstag, 16.03.2019
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Zum Angriff freigegeben: Das große Potenzial der Checkpoint-Inhibitoren

„It’s a new generation“ – Wirkmechanismen innovativer Therapiekonzepte

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„Der Krieg der Zellen – teuer aber wirksam“ titelt „Focus Gesundheit“ am 1. Oktober 2015. Mit plakativen Schlagzeilen in der Fach- und Laienpresse und inzwischen auch mit dem Nobelpreis ausgezeichnet, werfen Checkpoint-blockierende Antikörper hohe Wellen auf.

Prof. Dr. Stefan Laufer

Studium der Pharmazie an der Universität ­Regensburg; 
Fachapotheker für Pharmazeutische Analytik und Fachapotheker für Toxikologie/Ökologie;
seit 1999: Ordinarius für Pharmazeutische Chemie am Pharmazeutischen Institut der Eberhard-Karls-Universität Tübingen;
seit 2014: Mitglied im Beirat der DECHEMA ­(Fachgruppe Chemische Biologie); 
seit 2015: Sitz im Vorstand des GDCh (Fachgruppe Medizinische Chemie), Vorstandsmitglied der ZPM (Zentrum für Personalisierte Medizin);
seit 2016 Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG)

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Während Checkpoint-Inhibitoren beim malignen Melanom bereits ihr Potenzial gut entfaltet haben, stehen wir bei anderen okologischen Indikationen noch am Anfang. Was „bringt“ diese Innovation bei Lungenkrebs, immer noch eine der führenden Krebs-Todesursachen in der westlichen Welt. 85% der Lungenkrebsfälle entfallen auf den sogenannten „Nicht kleinzelligen Lungenkrebs (non-small cell lung cancer, NSCLC), der Großteil davon wird dem Tabakrauch zugeschrieben und leider oft erst in spätem Stadium (IIIb/IV) diagnostiziert. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate beträgt dann nur noch unter 5% für die betroffenen Patienten. Wesentliche Fortschritte haben in der letzten Dekade neue Proteinkinase-Inhibitoren für diese Patientengruppe gebracht. Im Vergleich zu früheren unspezifischen Zytostatika (oft Platin-basierte Therapien) konnte mit diesen sehr viel zielgerichteteren Ansätzen eine signifikante Lebenszeitverlängerung bei geringerer Toxizität erreicht werden. 

2015 wurden erstmals Checkpoint-Inhibitoren zur Behandlung des metastasierten Lungenkarzinoms zugelassen, inzwischen wird dieser Klasse das Potenzial für einen weiteren Innovationsschub zugetraut. 
Insgesamt stellen diese neuen Immuntherapeutika eine herausragende Therapiebereicherung dar. Der bisher wichtigste prädiktive Marker für den Erfolg einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist die Mutationslast des Tumors. Die besten Therapieerfolge werden derzeit beim malignen Melanom und beim Lungenkarzinom erzielt. Beide Tumore werden durch Mutagene hervorgerufen (Tabakrauch beim Lungenkarzinom und UV-Strahlung beim Melanom). Eine erhöhte Mutationslast des Tumors resultiert in mutierten Peptiden, welche als Neoantigene pro-immunogen wirken. Aktuelle Daten aus anderen Tumorentitäten zeigen, dass nur eine kleine Subpopulation von Patienten auf die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren anspricht, nämlich solche Patienten, die einen Defekt in sogenannten DNA-Mismatch Reparaturgenen aufweisen und somit auch eine erhöhte Mutationslast tragen. Die hohen Kosten von ca. 100.000 bis 200.000 Euro machen eine gute Vorauswahl der möglichen Responder zwingend.

Wirkmechanismus der Checkpoint-Inhibitoren: T-Zellen interagieren mit verschiedenen Zellen über Rezeptoren auf der Zelloberfläche. Sie empfangen aktivierende Signale durch die Bindung des T-Zellrezeptors an den MHC-sowie durch die Bindung z. B. von CD28 an seine Liganden. Ein inhibierendes Signal ergibt hingegen die Bindung von PD-1 an PD-L1. Checkpoint-Inhibitoren wie Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab löschen solche inhibierenden Signale, sodass die Aktivierung der T-Zellen überwiegt. ITSM: immunoreceptor tyrosine-based switch motif; ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif; PD-1: programmed death 1; PD-L1: programmed death-ligand 1; CD28: cluster of differentiation 28; MHC: major histocompatibility complex; SHP-2: Src homology 2 (SH2) domain containing non-transmembrane PTP; B7: B7 protein; CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4.

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