Wissenschaftlicher Kongress

Samstag, 16.03.2019
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Rechtzeitig abgefangen: Wie CGRP-Antikörper Migräneattacken verhindern sollen

„It’s a new generation“ – Wirkmechanismen innovativer Therapiekonzepte

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Ca. 10 bis 15% der Menschen in Deutschland leiden unter Migräne, einer chronisch-rezidivierenden Kopfschmerzform, von der Frauen deutlich stärker betroffen sind. Migräne lässt sich anhand der typischen Symptomatik der Krankheitsanfälle mit starkem einseitigem Kopfschmerz, Übelkeit und Erbrechen sowie einer ausgeprägten Licht- und Geräuschempfindlichkeit gut von anderen Kopfschmerzformen differenzieren.

Prof. Dr. Gerd Bendas

Pharmaziestudium an der Martin-Luther-Universität Halle;
seit 2003 C3-Professur für Pharmazeutische ­Chemie an der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn; 
2016 Lehrpreis der Universität Bonn;
seit 2018 Direktor des Pharmazeutischen Institutes der Uni Bonn;
Schwerpunkte: In-vitro-Simulation der molekularen Mechanismen der Tumorzellmetastasierung und Möglichkeiten zu deren pharmakologischen Inhibition sowie neue Ansatzpunkte zur Überwindung der Therapieresistenz von Tumorzellen 

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Entsprechend der „Leitlinie zur Therapie von Migräneattacken und Prophylaxe der Migräne“ werden zur Schmerzbehandlung der Anfälle COX-Inhibitoren (nichtsteroidale Antirheumatika, NSAR) in Monotherapie, primär Acetylsalicylsäure (ASS) oder Ibuprofen gegeben. Wird hierbei keine ausreichende Wirkung erzielt, kommen die Triptane als selektive Serotonin-Agonisten an den 5-HT1B/1D-Rezeptoren zum Einsatz, die eine Konstriktion der intrakraniellen Blutgefäße induzieren, die bei Migräneattacken dilatiert sind.

Treten mehr als drei Migräneattacken pro Monat auf, sollte eine medikamentöse Prophylaxe angestrebt werden. Ziel einer Prophylaxe ist es, Häufigkeit und Intensität der Migräneattacken zu reduzieren und den starken Gebrauch von Schmerzmitteln zu mindern. Aber lediglich ca. 20% solcher Patienten machen von einer medikamentösen Prophylaxe Gebrauch. Bislang waren für die Prophylaxe die 
Betablocker Metoprolol und Propranolol, der Calcium-Antagonist Flunarizin, die Antiepileptika Topiramat und Valproinsäure sowie das Antidepressivum Amitriptylin im Einsatz, für die diese Anwendung auch nicht in den Patienteninformationen aufgeführt wird.

Mit der Hemmung der Aktivität des Neuropeptides Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) wurde ein völlig neuer Wirkmechanismus in der Migräneprophylaxe aufgezeigt, der durch die Zulassung entsprechender Antikörper erstmals 2018 therapeutisch realisiert wurde. CGRP ist ein Neuropeptid aus 37 Aminosäuren, welches zur Calcitonin-Peptidfamilie zählt und durch das Calcitonin-Gen codiert wird (Namensgebung). CGRP ist stark vasodilatierend wirksam. Im Kontext der Migräne wird CGRP infolge einer entzündlichen Aktivierung des trigemino-vaskulären Systems verstärkt freigesetzt, was eine Dilatation und erhöhte Permeabilität der Gehirnkranzgefäße bewirkt, die entstehenden Schmerzimpulse induzieren den typischen Migränekopfschmerz. CGRP entfaltet seine vasodilatierende Wirksamkeit über spezifische Rezeptoren. Die Hemmung des CGRP oder Blockade seiner Rezeptoren durch therapeutische Antikörper unterbricht diese funktionell zentrale Achse der Migräne-Pathologie.­

Als erstes Präparat erhielt im Juli 2018 Erenumab (Aimovig®) die Zulassung in Europa. Der IgG2-Antikörper blockiert den CGRP-Rezeptor und damit dessen Aktivierung durch das vasoaktive Peptid. Durch seine Halbwertszeit von ca. 28 Tagen ist er zur Prophylaxe episodischer und chronischer Migräne prädestiniert und für Patienten mit mindestens vier Migränetagen monatlich indiziert. Erenumab wird s.c. in einer Dosierung von 70 mg einmal monatlich, im Bedarfsfall zweimal monatlich appliziert. In der Zulassungsstudie (STRIVE) wurde Erenumab mit Placebo an 955 Patienten verglichen, die vor Studienbeginn durchschnittlich 8,3 Migräneattacken monatlich aufwiesen. Der Antikörper reduzierte die Anzahl um 3,2 pro Monat in der 70-mg-Dosierung und um 3,7 pro Monat in der 140-mg-Dosierung, während unter Placebo lediglich um 1,8 Attacken pro Monat reduziert wurde. Als Nebenwirkungen werden lokale Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Obstipationen beschrieben.

Im November 2018 erhielt mit Galcanezumab (Emgality®) ein weiterer Antikörper die Zulassung der EMA für diese Indikation. Dieser humanisierte IgG4-Antikörper ist gegen das CGRP direkt gerichtet und wird in einer 120-mg-Dosierung einmal monatlich subkutan appliziert. Der Antikörper ist zur Prophylaxe für den oben genannten Patientenkreis indiziert und zeigte in den Zulassungsstudien (EVOLVE) seine therapeutische Wirksamkeit. Als unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, Schwindel und Obstipation beschrieben.

Zwei weitere CGRP-Antikörper befinden sich in weit fortgeschrittener klinischer Entwicklung bzw. auf dem Weg zur Zulassung. 

Fremanezumab, ein humanisierter IgG2-Antikörper gegen CGRP, hat bereits die Zulassung seitens der FDA erhalten (Ajovy®). Eptinezumab, ein IgG1-Antikörper gegen CGRP, wird für eine geplante 
intravenöse Anwendung in der Therapie entwickelt.

Fazit

Die therapeutischen Antikörper zur Unterdrückung der CGRP-Aktivität, deren Anwendung faktisch einer passiven Immunisierung der Migränepatienten entspricht, adressieren einen Schlüsselschritt der Migränepathologie. Sie können zwar keine Heilung dieser Erkrankung erbringen, aber sie haben das therapeutische Spektrum zur Vorbeugung der Krankheitsattacken massiv erweitert. Die Antikörper sind gut verträglich und zeigen wie alle Protein-Arzneistoffe keine direkten Arzneimittel-Wechselwirkungen. Es müssen noch viele Erfahrungen im Umgang mit diesem neuen Wirkprinzip gewonnen werden, weiterhin muss geklärt werden, für welche Patienten auch unter dem Gebot der Wirtschaftlichkeit diese Präparate dauerhafte Anwendung finden sollen.

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Von Gerd Bendas / Martina Düfer 

2016. XII, 85 S., 42 farb. Abb., 2 farb. Tab., 21,0 x 29,7 cm. Kartoniert. € 26,80 [D]

ISBN 978-3-7692-6628-3

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